#LEVOTHYROX : C'est la rentrée - huissier, appel et bioéquivalence... (newsletter de septembre 2019)

Voici bientôt 2 ans que Mme Corinne D. est venue me consulter au sujet de la crise du LEVOTHYROX et de l'impact fortement négatif du changement de formule décidée par MERCK pour des raisons mercantiles.
 
En acceptant ce dossier, je ne savais pas qu'il allait accaparer mes jours et mes nuits, me permettre de rencontrer des personnes de caractère (Béate et Annie, par exemple), d'échanger avec des scientifiques de niveau international (Barbara, Catherine, William, etc.),  de supporter les états d'âmes de certains confrères qui pensent avant tout à leur petite boutique et peu au sort des malades, de me battre avec des cabinets d'avocats internationaux aussi puissants que rusés, d'affronter une justice, pour le moment, sourde aux plaintes des malades, de pester contre une agence sanitaire qui manque à toutes ses obligations et se replie dans le déni lorsque la ministre fuit ses responsabilités.

Quand j'aurai un peu de temps (sic !), j'écrirai les mémoires de cette procédure.

Mais, sans attendre, je dois rendre ici hommage à la petite équipe d'hommes et de femmes qui m'accompagnent, supportent mes colères, se battent à mes côtés pour assurer votre défense pleine et entière.

Bien sûr, je n'oublie pas la confiance des milliers de malades qui comptent sur nous pour retrouver leur dignité bafouée par un industriel tout-puissant, une administration ectoplasmique et une politique absente.

Mais, petit à petit, nous arrivons à démontrer les mensonges de Merck et l'aveuglement de l'ANSM. Le dernier rapport de M.  Toutain et Condorcet confirme que l'étude de bioéquivalence était trop parfaite pour être honnête (cf. l'article du MONDE ci-après reproduit).

 
En octobre 2019 et devant le Tribunal administratif de Paris, nous devrions plaider le dossier du retour du Lévothyrox avec lactose dont Merck a décidé d'arrêter la production dans toute l'Europe.
 
Le 7 janvier 2020 devant la Cour d'appel de Lyon, je plaiderai le dossier de la responsabilité de MERCK pour défaut d'informations.

Et entre-temps, nous continuons de travailler auprès du Juge d'instruction dans le cadre de la procédure pénale.  Nous pourrions déposer prochainement au Procureur de la république une demande réquisitoire supplétif. Les personnes qui nous ont confié leur dossier au pénal recevront bientôt une information particulière.

Bref, le dossier est loin d'être terminé mais notre détermination reste entière !
 
Votre bien dévoué
 
 

Comme j'ai déjà eu l'occasion de l'expliquer à plusieurs d'entre vous : entre payer 100 € en pure perte à l'huissier et payer 144 € pour participer à la procédure d'appel et peut être gagner 10.000 €, je préférerai la 2ème solution. Mais c'est vous qui décidez...

Le 2 août 2019, MERCK a signifié ses conclusions en défense. C'est simple, selon ses écritures, elle n'a commis aucune faute et parfaitement respecté la réglementation européenne et française en matière de médicament.

Ces conclusions seront prochainement adressées à ceux qui sont restés dans la procédure d'appel.

Je prépare des conclusions en réplique pour début octobre et je ne manquerai pas d'utiliser les informations contenues dans l'étude TOUTAIN qui démontre le caractère volontaitement arrangé de l'étude de bioéquivalence.

Le choix de l’industriel allemand d’enrôler un grand nombre de patients dans un essai conduisait mécaniquement à masquer un défaut de bioéquivalence entre les deux versions du médicament.
 
Article de  Pascale Santi et Stéphane Foucart LE MONDE 22 août 2019 (extraits)
 
Le laboratoire Merck savait-il pertinemment que sa nouvelle version du Levothyrox n’était pas substituable à l’ancienne ? C’est la question, troublante, posée par une brève étude publiée mercredi 21 août par la revue Clinical Pharmacokinetics.
 
Ses auteurs ont réanalysé l’essai conduit par le laboratoire à l’appui du changement de formule du médicament : ils suggèrent que le seul moyen de conclure à la bioéquivalence des deux versions a été pour Merck de conduire un test de très grande taille – sur 204 individus – au lieu d’un test classique, généralement mené sur une vingtaine à une trentaine de volontaires. Un tel test aurait pourtant été beaucoup moins coûteux. Mais il aurait très probablement échoué à montrer la bioéquivalence recherchée. Le choix d’un échantillon plus large a en réalité conduit à masquer la variabilité de la réponse des patients aux deux versions du médicament.
 
(...)

La nouvelle étude va plus loin dans la réanalyse des données. Pour le profane, le résultat des tests statistiques menés par les chercheurs est assez contre-intuitif : dans le cas particulier de cet essai de bioéquivalence, le recours à un plus grand nombre d’individus a conduit, schématiquement, à noyer la variabilité des réponses de chaque volontaire aux deux versions du Levothyrox. Pourtant, notent le biostatisticien Didier Concordet (université de Toulouse, INRA, Ecole nationale vétérinaire) et ses coauteurs, les prises de parole médiatiques de « leaders d’opinion » de la communauté médicale ont mis en avant la grande taille de l’essai comme un garant de sa fiabilité. La réalité, écrivent Didier Concordet et ses collègues, « est à l’exact inverse ».
 
La nouvelle analyse enfonce le clou : non seulement les deux versions du Levothyrox ne sont pas équivalentes au niveau individuel, mais elles le sont si peu qu’elles n’auraient même pas pu être reconnues comme équivalentes en moyenne au terme d’un test habituel de taille plus réduite. Et le laboratoire en avait vraisemblablement conscience. Les chercheurs conduits par MM. Concordet et Toutain ont aléatoirement constitué 10 000 sous-échantillons de taille variable dans la cohorte des 204 cobayes testés. Ils ont ainsi reproduit les résultats de milliers d’essais « virtuels » sur de plus petites populations.
 

Résultat : la nouvelle formule n’aurait pas passé l’obstacle d’un test classique. « Nous estimons que la probabilité de conclure à la bioéquivalence [entre les deux formules] avec un échantillon classique (sur 24 sujets) est de 10,2 %, écrivent-ils. Avec des sous-échantillons de 48 et 98 sujets, cette probabilité est respectivement de 42,3 % et de 87,8 %. » Avec plus de 150 volontaires enrôlés dans son essai, Merck était certain de pouvoir conclure à la bioéquivalence moyenne de ses deux formules, selon les chercheurs. Qui ajoutent : « Il est toujours possible de démontrer une bioéquivalence moyenne, simplement en augmentant le nombre de sujets. »

Le nombre de sujets étudiés influe sur le résultat obtenu
Ces travaux montrent les limites des études de la bioéquivalence moyenne, confirme l’épidémiologiste Catherine Hill (Institut Gustave-Roussy), qui a conduit de son côté, avec l’endocrinologue Martin Schlumberger (université Paris-Sud) une réanalyse des mêmes données. Présentées en juin dans La Revue du praticien, leurs conclusions coïncident avec celles de leurs collègues.
 

Mme Hill estime que le test de bioéquivalence moyenne demandé par les autorités sanitaires pose un « grave problème de statistique », dans la mesure où le nombre de sujets étudiés influe sur le résultat obtenu. Ayant également procédé à un rééchantillonage, elle conclut, à l’instar des nouveaux travaux publiés dans Clinical Pharmacokinetics, que « la réglementation est donc inadéquate dans la mesure où le laboratoire peut jouer sur le nombre de sujets ».